Accueil » Recherche et développement » Produits » AB-3A4 (anti-KAAG1)

AB-3A4 (anti-KAAG1)

L’AB-3A4 pour le traitement des carcinomes invasifs

Alethia travaille à la mise au point d’un anticorps monoclonal thérapeutique pour le traitement du cancer de l’ovaire et d’autres carcinomes invasifs tels que les tumeurs mammaires triple négatif et le cancer rénal. L’AB-3A4 est un anticorps monoclonal de type IgG1 dirigé contre KAAG1, une protéine de surface intervenant dans l’invasion tumorale.

Contexte et justification

Le cancer de l’ovaire est une terrible maladie qui touche plus d’une femme sur 70 en Amérique du Nord. Le taux de survie à 5 ans pour l’ensemble des stades est de seulement 35 à 38 %, ce qui illustre clairement les besoins urgents à combler dans ce domaine. L’un des moyens pour y arriver est la mise en évidence de nouvelles cibles moléculaires plus spécifiques. Alethia a orienté son programme sur le cancer de l’ovaire de manière à atteindre cet objectif.

Le KAAG1 est un antigène de surface exprimé dans plus de 90 % des tumeurs ovariennes.

Grâce à la plateforme de découverte innovatrice d’Alethia, l’analyse de banques soustractives d’ADNc provenant de cinq tumeurs ovariennes a permis de mettre en évidence des centaines de gènes dont l’expression est accrue comparativement à celle observée dans les tumeurs de faible malignité. La cible la plus prometteuse à émerger de ce travail de découverte est l’antigène KAAG1 (kidney-associated antigen 1), qui est exprimé dans les tumeurs ovariennes chez plus de 90 % des patientes. De plus, le KAAG1 est exprimé dans peu de tissus normaux, ce qui souligne son degré élevé de spécificité pour le cancer de l’ovaire.

À partir d’une banque d’anticorps recombinants de souris, un candidat prometteur appelé AB-3A4 a été choisi en raison de son affinité élevée, de sa capacité à détecter le KAAG1 à la surface des cellules de cancer de l’ovaire et de sa capacité à prévenir la formation de sphéroïdes dans le cancer de l’ovaire et des lignées cellulaires de mélanome.

Conjugués anticorps anti-KAAG1-médicament spécifiques contre le cancer de l’ovaire

Étant donné le degré élevé de spécificité du KAAG1 et la capacité de l’AB-3A4 à détecter la protéine à la surface des cellules cancéreuses, la possibilité de créer un conjugué anticorps-médicament a été examinée. Nous avons découvert que les cellules de cancer de l’ovaire positives pour le KAAG1 internalisaient le complexe KAAG1/AB-3A4 à partir de la surface cellulaire. En effet, la cytométrie de flux a révélé que le signal fluorescent observé à la surface des cellules au moment 0 diminuait sensiblement pendant une période de 30 à 45 minutes. Dans des expériences parallèles, une diminution semblable du signal fluorescent a été observée dans d’autres cellules cancéreuses positives pour le KAAG1. Pour établir si l’internalisation du complexe KAAG1/AB-3A4 suivait des voies connues, d’autres études ont été réalisées sur des cellules de cancer de l’ovaire SKOV-3. Comme on le voit ci-dessous, l’AB-3A4 est détecté dans les cellules après la période d’incubation (coloration rouge, panneau de gauche) dans une zone correspondant aux structures endomosales et lysosomiales tardives situées dans la région périnucléaire des cellules (flèches, fluorescence rouge). En outre, les cellules ont été colorées par un anticorps anti-LAMP1, un marqueur des lysosomes. Lorsque les images sont superposées, on observe une colocalisation des signaux, indiquant que l’internalisation du complexe AB-3A4/KAAG1 suit la voie endosomale et lysosomiale. Ces données sont entièrement en accord avec les résultats de la cytométrie de flux et confirment que le KAAG1 lié à son anticorps spécifique à la surface des cellules est internalisé.

Ensemble, ces études suggèrent que l’AB-3A4, qui se lie au KAAG1, recèle un potentiel considérable en tant que conjugué anticorps-médicament ciblant spécifiquement les tumeurs ovariennes. Nous avons également découvert que le KAAG1 est fortement exprimé dans le cancer du sein, y compris le cancer du sein triple négatif, pour lequel il n’existe actuellement aucune thérapie ciblée.

Récemment, les conjugués anticorps-médicament ont connu un regain d’intérêt comme stratégie thérapeutique, grâce aux améliorations apportées aux agents liants qui unissent l’anticorps monoclonal à la toxine. Ainsi, le degré élevé de spécificité du KAAG1 pour le cancer de l’ovaire et la capacité de cette cible à être internalisée justifient la mise au point d’un conjugué anticorps-médicament.